MATEMÁTICAS DE LA QUIMIOTAXIA. LAS ECUACIONES DE KELLER-SEGEL

 Las matemáticas tienen ese lado creativo del "arte por el arte" con la que son capaces de abstraerse a un mundo distinto del habitual. Un mundo hermoso con sus propias reglas e infinidad de retos con los que disfrutar, un mundo que te obliga a elaborar y a imaginar un lenguaje nuevo. Esta es quizás una de las facetas más famosas de las matemáticas, pero, ¿sabías que tienen otra cara que es igual de interesante, o incluso más? En esta "otra cara", en vez de crear un lenguaje, las matemáticas "traducen" las historias que la naturaleza quiere contarnos. Y son historias que merecen ser contadas y hoy, aquí, vamos a hablar un poco sobre uno de estos relatos en los que la ciencia matemática hace de intérprete entre nuestra civilización y un particular campo de estudio relacionado con la bioquímica, la quimiotaxia. 

Hoy toca hablar de bioquímica

La quimiotaxia es un fenómeno que provoca que los organismos dirijan sus movimientos atendiendo a ciertos químicos concentrados en su entorno. Si el movimiento se dirige hacia concentraciones más altas de la sustancia química hablamos de quimiotaxia positiva y el atractor se denomina quimioatractor. En esta película (0:14-0:47) del profesor John Bonner se puede visualizar muy bien cuál es el efecto de la quimiotaxia. En ella, observamos los a la Dictyostelium discoideum, un tipo de moho mucilaginoso, y los movimientos que hacen estos organismos, los cuáles son debidos a la quimiotaxia. 

Algunas células generan ellas mismas el quimioatractor, dando lugar a interacciones de largo rango no-locales entre ellas. Este comportamiento, observado en algunas myxamoebas es el que pretendemos explicar en esta entrada. Estas amebas experimentan un paseo aleatorio para esparcirse por el espacio y buscar comida mientras se ven afectadas por la atracción que tiene sobre ellas estas sustancias que están secretando. El resultado de combinar ambos fenómenos da lugar a una competición entre difusión y agregación, que es tan interesante como difícil de analizar.

Ciclo de la Dictyostelium discoideum (fuente: Wikipedia).

Lo primero que hay que hacer para conseguir nuestro propósito es construir un modelo que sea capaz de explicar el comportamiento que hemos descrito. Los primeros que fueron capaces de lograrlo fueron Evelyn Fox Keller y Lee Aaron Segel en 1970 y Clifford S. Patlak de forma independiente en 1953. El sistema que proponen para resolver el problema que hemos descrito consiste en un conjunto de ecuaciones que enuncian tal que así

$ \dfrac{\partial \rho}{\partial t} \, = \, \Delta (\rho^m) - \mathrm{div} ( \rho \nabla c)$,

$ \tau \partial_t c \, = \, \Delta c - \alpha c + \rho$,

$\rho_0 \geq 0$,         $c_0 \geq 0$

con $(t, x) \in (0, + \infty ) \times \mathbb{R}^d$. $d$ es la dimensión, $t$ el tiempo, $x$ el espacio, $\rho$ se refiere a la densidad celular, es decir, una forma de medir la cantidad de células en un lugar $x$ determinado de nuestro espacio para un tiempo $t$ particular y $c$ hace referencia a la concentración del quimioatractor, que al igual que para $\rho$, depende del tiempo y el espacio. $\rho_0$ y $c_0$ son la densidad celular inicial y concentración del quimioatractor inicial respectivamente, es decir, cuáles son las condiciones en las que nos encontramos antes de comenzar a estudiar la evolución de las células.

Esto es quizás un poco complicado, así que ahora que ya lo hemos presentado vamos a concentrarnos en una pequeña simplificación para dimensión $d=2$.

$\dfrac{\partial \rho}{\partial t} \, = \, \Delta \rho - \mathrm{div} (\rho \nabla c)$,

$- \Delta c \, = \, \rho$,

$\rho_0 \geq 0$,         $c_0 \geq 0$

con $(t, x) \in (0, + \infty ) \times \mathbb{R}^2$.

¡ATENCIÓN! ¡NO ASUSTARSE DEMASIADO RÁPIDO! Todas estas letrujas y símbolos raros que acabas de leer quizás te hayan asustado un poco. O peor aún, puede que no sepas que diferencia hay entre esto y el chino. Lo que acabas de leer se conoce como ecuación en derivadas parciales, o EDP para abreviar, y no tienes nada de lo que preocuparte. En las siguientes líneas vamos a intentar explicar lo que significan.

Como hemos dicho antes la tercera línea, $\rho_0 \geq 0$, $c_0 \geq 0$, no es más que una condición inicial que imponemos a nuestros datos. Lo único que quiere decir, es que, el sistema que nos encontramos cuenta con una cantidad inicial no negativa de células y una cantidad no negativa de la sustancia química (quimioatractor). Estamos pidiendo algo muy razonable, no tendría sentido que la cantidad de células o de sustancia química fuese inferior a $0$, en el zoo de Madrid, no nos vamos a encontrar con $-2$ elefantes, por ejemplo.

La segunda línea, $- \Delta c \, = \, \rho$, es algo complicada y no merece la pena que nos entretengamos demasiado en tecnicismos. Lo único importante que hay que saber sobre ella, es que nos da la información que necesitamos sobre cómo se produce quimioatractor. Según como se encuentren posicionadas nuestras células, estas producirán en cada punto del plano una cantidad u otra de quimioatractor. No vamos profundizar más sobre las matemáticas escondidas en esta línea, lo que hemos comento es lo más importante y lo único que tenemos que tener en cuenta.

El jugo y la chicha de este problema viene resumido en la primera línea, $\dfrac{\partial \rho}{\partial t} \, = \, \Delta \rho - \mathrm{div} (\rho \nabla c)$, que es la realmente interesante. Es esta en la que nos vamos a detener y con la que vamos a disfrutar, y, espero que mucho. Analicemos parte por parte.

Al lado izquierdo de la igualdad aparece el término $\dfrac{\partial \rho}{\partial t}$. ¿Qué quiere decir?, este símbolo se lee como la derivada de la densidad celular $\rho$ con respecto al tiempo $t$. Sabemos que $\rho$ depende de más de una variable, del tiempo $t$ y del espacio $x$, derivar solo con respecto al tiempo sería como hacer una derivada normal en la que las variables que no son $t$ las tratamos igual que si fuesen constantes, solo nos interesa $t$. Lo que hay que saber es que este término, nos da información sobre como evoluciona nuestra población de células a medida que va pasando el tiempo.

Al lado derecho de la igualdad aparece la expresión $\Delta \rho - \mathrm{div} (\rho \nabla c)$. Esta representa la competición entre ambos comportamientos de la que hablábamos al principio. Es una competición, entre un término de difusión que provoca que las células se extiendan por todas partes buscando alimentos, está caracterizado por $\Delta \rho$, y un término de agregación que provoca que las células tiendan a juntarse formando estructuras más complejas, y que está caracterizado por $- \mathrm{div} (\rho \nabla c)$. Igualando $\dfrac{\partial \rho}{\partial t}$ con $\Delta \rho - \mathrm{div} (\rho \nabla c)$, observamos como esta competición, entre difusión y agregación, marca la evolución de la población de células a lo largo del tiempo.

El término de difusión, $\Delta \rho$, lo conocemos muy bien y comprendemos su comportamiento -aprovechando que estamos hablando de $\Delta \rho$ quiero hacer un breve paréntesis para ensalzar la figura del matemático Juan Luis Vázquez, pionero en esta ecuación, conocida en el argot matemático como la "porous medium equation", algún día hablaremos de ambos-. El triangulito ese que aparece, $\Delta$, se llama laplaciano y sin entrar demasiado en las matemáticas detrás de él, diremos que explica de forma muy fidedigna como se esparcen partículas que siguen trayectorias aleatorias.

Fotagrafía de Juan Luis Vázquez tomada del departamento de matemáticas de la Universidad Autónoma de Madrid.

El término de agregación, $- \mathrm{div} (\rho \nabla c)$, de nuevo, es un poco complicado, pero lo único que necesitamos saber es que explica bastante bien el proceso que siguen las células para juntarse en acumulaciones (o "clusters" en inglés).

Al juntar ambos términos en una sola ecuación lo que pretendemos es ver cuál es el término de los dos que domina sobre el otro. Si es la difusión, las células tenderán a esparcirse por todo el espacio y $\rho$ tenderá a $0$ en cada punto $x$ al hacer avanzar el tiempo, es decir, en cada punto cada vez habrá menos células porque las estamos esparciendo para que vayan a todas partes. Si la agregación domina, todas estas células se juntarán en uno o unos pocos puntos y en el resto del plano no quedarán, forman lo que en el argot matemático se conoce como "deltas de Dirac", masa concentrada toda en un punto. También podríamos tener un comportamiento intermedio, pero de este caso no vamos a hablar demasiado aquí, ya que no es lo habitual y todavía no se sabe mucho al respecto.

Hecha esta discusión, nos gustaría saber cuando nos encontramos en cada una de las dos situaciones. A la hora de estudiar una ecuación en derivadas parciales es muy importante entender las propiedades básicas de estas, es el primer paso, completamente imprescindible para cualquier cosa que queramos hacer después. De hecho, para hacer aproximaciones numéricas, primero necesitaremos comprender muy bien todas las enjundias detrás de la ecuación, pues sin ellas podríamos, o bien no ser capaces de elaborar un método numérico o no tener certeza sobre la veracidad de los resultados, que es incluso peor que no tener un método numérico.

Terminada esta pequeña propaganda sobre los encantos y dificultades del análisis numérico, volvemos a nuestro tema, las propiedades básicas. Nuestra ecuación tiene una muy importante, y es que, preserva la masa, es decir, da igual en que instante de tiempo nos encontremos, la masa (o número de células involucradas en el sistema) siempre va a ser la misma. Es decir, tal y como le habíamos dicho al modelo, explica el movimiento de un conjunto de células que ya estaba ahí, lo que hemos llamado $\rho_0$. Estas células "que estaban al principio" seguirán estando para todo tiempo $t$, cambiarán de posición, pero, independiente de en que momento volvamos a mirar a nuestro sistema todas esas células y solo esas células estarán. Ni nacen, ni mueren células durante el proceso que estamos estudiando.

La lógica dice que cuando la masa es pequeña, es decir, hay pocas células, la cantidad de quimioatractor creado será muy baja y por ello el efecto del término de agregación no será demasiado grande. Esto concuerda con lo que nos dice la biología. Cuando hay poca población, la cantidad de nutrientes es suficiente para todos los individuos, no hay necesidad de competir por ellos y las células se esparcen aleatoriamente buscándolos.

En cambio, cuando la masa es grande, es decir, muchas células, la cantidad de quimioatractor producido va a ser mucho mayor y la relevancia del término de agregación crecerá. De nuevo, concuerda con lo que nos dice la biología, no tenemos nutrientes suficientes para todos los individuos de la población y se ven obligados a buscar soluciones ingeniosas. La respuesta que dan estos organismos para este caso consiste en agruparse en una o varias estructuras más complejas para darse apoyo.

Tras toda esta discusión y mucho esfuerzo, los investigadores han conseguido clasificar este problema en tres casos principales.

• Masa subcrítica. La masa (recordar una vez más, incluso a riesgo de parecer pesado, que aquí masa significa integral de la densidad celular $\rho$ en el plano) es inferior a $8 \pi$. Si nos encontramos en una disposición inicial tal que la masa de las células es inferior a $8 \pi$, sin importar cómo estén distribuidas la tendencia que seguirán será a esparcirse.
• Masa supercrítica. La masa es superior a $8 \pi$. En caso de tener una disposición inicial tal que la masa de las células es superior a $8 \pi$, estas no se esparcirán sino que se agruparán en una o varias estructuras. Eso sí, cada una de las estructuras tiene que acumular una cantidad de masa de al menos $8 \pi$.
• Masa crítica. La masa es exactamente $8 \pi$. Es el caso más complicado y sobre el que menos sabemos, dependiendo la disposición inicial de las células se observan una gran variedad de comportamientos.

Este tema, es realmente interesante y estoy bastante seguro de que volveremos a tocarlo en el blog. Varios de los aspectos que hemos tratado en esta entrada se han desarrollado durante los últimos 20 ó 25 años y todavía quedan varias preguntas por responder. Son muchos matemáticos de alto nivel trabajando actualmente en este problema. Sin ir más lejos, por poner dos ejemplos de la alta "aristocracia matemática", Cédric Villani, Medalla Fields en 2010, y Alessio Figalli, Medalla Fields en 2018, han publicado varios trabajos relacionados con este problema.

Estoy bastante seguro de que en el futuro cercano se seguirán realizando avances en este problema y en las matemáticas aplicadas en general. Mientras tanto, y para quien se haya quedado con ganas de más, dejo un par de referencias que resumen los avances conseguidos hasta el momento en relación a las ecuaciones de Keller-Segel.

• D. Horstmann. From 1970 until present: the Keller-Segel model in chemotaxis and its consequences. Jahresbericht der Deutschen Mathematiker-Vereinigung, 105 (2003) 3, pp. 103-165.
• J.A. Carrillo, K. Craig, Y. Yao. Aggregation-diffusion equations: dynamics, asymptotics, and singular limits. Active Particles, Volume 2, 2019 - Springer.

En el primero se hace un repaso de los avances conseguidos durante los primeros 30 años de investigación y el segundo, más actual, nos resume la situación en la que se encuentran las investigaciones (aunque ya hay novedades, esto avanza muy rápido).

Desafortunadamente, estos dos textos son difíciles de leer sin unos conocimientos mínimos de matemáticas ya que no fueron concebidos para el público general. Las ecuaciones de Keller-Segel todavía no constituyen un tema muy popular en los ámbitos divulgativos. El material escrito con fines divulgativos en relación a este sistema de ecuaciones es todavía muy escaso. Esperemos que esta tendencia pueda ir cambiando poco a poco.

Este post forma parte del Carnaval de Matemáticas, que en esta nonagésima tercera edición, también denominada 11.7, está organizado por @Pedrodanielpg a través de su blog A todo Gauss.